癌症靶点的发现和发展倡议(CTD 2) 是美国国家癌症研究所的目标是利用巨大的数据量,现在是可用的有关癌症,改善人与疾病治疗的多中心,合作项目。该项目是目前使用大型数据集可能如癌症基因组图谱(TCGA),治疗应用研究产生有效的治疗方法(目标),和癌症基因组特征倡议(CGCI),其中包含对两种癌症的分子概况样品和从其中的那些样品开发正常组织。使用的实验技术,高通量的方法,以及生物信息学方法,参与的机构正在分析这些信息来定义所依据特定癌症亚型的分子网络,那些持有潜力,作为治疗的目标网络中识别基因和途径,并找到小分子能在可用于预防或治疗疾病的方法来干扰这些目标。

主调节器可在肿瘤内构成脆弱的点。

在太阳城平台,CTD2 资金支持项目,研究肿瘤进展和耐药性的系统生物学。我们已经开发出一种名为管道癌症目标高通量优化的发现和评价(阴极),它同时使用计算和实验的方法来有效发现和基因组网络,引起特定癌症亚型内验证主调节器。主调节器是相互作用的基因和蛋白质,通过它许多不同的细胞功能,必须通过瓶颈发挥功能的网络中的关键节点。因为这个原因,研究人员认为,主调节器可在肿瘤内构成脆弱的点。通过预测,然后验证肿瘤进展和阻力的主监管者的角色,化疗,这项工作正在帮助产生进一步调查全基因组,优先目标名单。

阴极:癌症靶点的发现管道

我们的研究的管道,所谓阴极,利用在太阳城平台开发的预测,然后验证疾病的主监管相结合的方法。该方法包括:

  • 使用首席研究员安德烈卡利法诺的实验室进行解剖转录(aracne)开发的计算机算法,转录后(丘比特,爱马仕),和翻译后(柯以敏)监管的相互作用;和询问这些网络中,也被称为相互作用组,以确定疾病(码头)的主调节器。
  • 实验验证在荷西西瓦实验室开发利用全基因组RNAi筛选极有可能主监管机构的优先级列表
  • 执行在布伦特斯托克韦尔的实验室用来识别和确认的与表型的肿瘤进展和药物抗性相关的分子靶点的小分子抑制剂开发的高通量化学筛选测定。

阴极管道旨在是可扩展的,以允许新的肿瘤表型的每18至24个月的处理。它使得能够以验证个人的目标和构成或者癌基因或肿瘤的非癌基因依赖性,或增加灵敏度现有FDA批准的药物或化合物在开发的后期阶段协同分子的关系。

我们的计划

哥伦比亚的贡献原来的目标是CTD 2 是发现和验证的治疗靶标,化学调节剂,和生物标志物在三个不同的肿瘤亚型:胶质母细胞瘤(GBM);在T细胞急性淋巴细胞白血病糖皮质激素抵抗(T-ALL);和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的攻击性亚型,从滤泡性淋巴瘤的发展起源。此外,哥伦比亚的研究人员开发的协作集中于另外的癌症亚型,包括卵巢浆液性囊腺癌,非小细胞肺癌,和DLBCL的第二侵略性亚型中,活化的B细胞亚型(ABC)。

多形性胶质母细胞瘤(gbm):胶质母细胞瘤的间充质表型与最差的临床结果患者的脑部癌症相关。它是由癌基因依赖包括所述转录因子C /EBPβ,C /ebpδ,和STAT3小调控模块在驱动。使用整合了基因表达和拷贝数变异分析,深度测序数据,和逆向工程,以限定GBM的分子亚型的相互作用组的基因组分析,我们确定了四个调制器窝藏间充质表型的样品中的特定突变。与斯图尔特施雷伯(宽研究所)协作,我们还筛选先前显示结合STAT3的化合物,并发现了许多降低STAT3活性。我们确定了使用基于萤光素酶筛选能抑制c /EBPβ的转录活性的化合物几个附加的STAT3抑制剂,。

T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL):在使用的码头算法,我们确定了糖皮质激素(GC)电阻的若干候选主调节器。顶部候选人RNAi介导的验证确定了三个基因,它们的沉默增加GC诱导的细胞凋亡和激活GC转录活性。生化和功能测定揭示糖皮质激素抵抗的机制,以及高通量筛选揭示了一种实验化合物可以还原GC灵敏度。此活性是在两个抗T-ALL细胞系和原代移植患者进入照射小鼠证实。在集成了主监管机构的计算预测的汇集RNAi筛选后续研究中,我们推测和验证附加候选转录因子是GC抵抗的主监管者。

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL):NF-κB途径活化是最积极的DLBCL,活化的B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)亚型的一个标志。我们试图确定在ABC-DLBCL的治疗靶标,从该谱系与像DLBCL(GCB)的生发中心B细胞的细胞比较细胞。通过集成的RNAi筛选与ABC和GCB的基因组学推断司机的候选人,我们确定了转录因子和对ABC-DLBCL关键信号分子。我们还使用以前鉴定的基因表达谱签名滤泡性淋巴瘤(FL),以识别使用所述码头算法和人B细胞相互作用组FL转化的主调节器。

卵巢浆液性囊腺癌:在努力确定卵巢癌发病的分子机制,我们使用从TCGA数据,以及码头和明迪算法,分别是:(1)重构转录,转录后和卵巢的翻译后的网络浆液性囊腺癌,(2)鉴定调节其活性的调控网络内的主调节器驱动肿瘤发生,预后差,和耐顺铂的化疗,以及因素。

非小细胞肺癌:我们以剖析由酪氨酸激酶调节的基因组范围内的信号转导网络施加的aracne算法(paracne)的修改版本来的非小细胞肺肿瘤的磷酸化蛋白质组配置文件的发布数据集。我们还使用了码头算法的修改版本,以在50个细胞系进行主调节器的分析。