项目3:开发用于化合物和能够废除在体内肿瘤发生的化合物的组合的优先化系统的新颖的方法,通过靶向诱导肿瘤的检查站主持癌细胞状态的稳定性的不可逆的崩溃的机制。

办案人员: 安德烈卡利法诺 (项目负责人), 科里减弱深, 巴里霍尼格安德鲁功夫, 尼古拉斯·塔通蒂

肿瘤检查站通常通过主调节器(MR)的蛋白质的少数的协同活性实现。该项目的总体目标是开发和验证能够优先MR-靶向药物和,要么执行或阻止肿瘤特异性的状态转换的药物组合的计算方法。这包括诱导细胞死亡的不可逆的承诺,预防发展成恶性肿瘤分期,和抢救药物敏感性。

主调节器作为治疗靶

虽然主调节器很少被突变或差异表达的,它们富含转录调节,使之成为一个潜在的新类的治疗靶标肿瘤要么缺少靶向抑制剂或被undruggable考虑。我们的初步数据显示,先生蛋白质可以有效地作为普遍的,复用的报告基因测定法可以用于优先诱导肿瘤检查点崩溃,无论是在体外和体内的肿瘤消退中的化合物和化合物的组合。从这些分析中出现的化合物然后可以进一步验证和机理上,其特征在于,使用基于网络的方法。

Matching Disease to Drugs

通过比较在癌症与小分子化合物的扰动型材管制模式确定肿瘤的检查点,变得可以识别能够废除单元状态的主调节器的活动模式的或激活的细胞死亡的表型的主调节的药物。

这个一般方法需要肿瘤检查点依赖于患者肿瘤组织的评估。通过分析下面的化合物扰动RNA测序数据,我们可以识别其作用(MOA)的机制影响特定蛋白质先生化合物。推断诱导肿瘤检查点崩溃化合物的最好方法是评估细胞反应,通过RNA测序分析,在多个亚致死的,生理学相关浓度。

因为这样的承诺会使用标准的RNA测序技术成本高昂,我们将利用创新的技术,称为plateseq,在模拟人生实验室开发和提供 分子谱芯(MPC) 。通过汇集多个样品的测序在相同的实验,plateseq显着降低成本,只需$ 32 /轮廓。初步数据显示,几乎plateseq产生在精度不降低,相对于Illumina公司trueseq30米RNA测序,花费20倍以上。作为结果,显着地增加,可以有效地筛选的化合物的范围内。

肿瘤响应于MR-靶向治疗的异质

项目3是解决广泛的与肿瘤反应的异质性,并允许肿瘤细胞,以补偿MR-靶向治疗的机制的问题。例如,我们已经确定了能够在给药后6小时反相肿瘤检查点活动,与在24小时时完全恢复肿瘤检查点活性的化合物。这样的改变太快是遗传选择或后生reprograming的结果,这表明MR-定位可能是唯一适合的基于时间的过程分析以阐明负责此问题的具体适应机制。

此外,我们将比较肿瘤检查站参与的传统基因靶向治疗的机制靶向下列负责诱导抗性的机制(见项目2)。这样做,我们将比较肿瘤检查站MRS在体内诱导的RNAi / CRISPR抑制与由分析优先的化合物和组合的活性的活性。

我们预计,如果电阻由旁路突变的出现引起的,我们将观察没有维持肿瘤的检查点蛋白质先生抑制随着时间的推移。相反地​​,如果药物抗性出现因为肿瘤状态reprograming的,我们将观察肿瘤的检查点太太癌细胞的完全转向,露出一个或多个新颖的,稳定的状态。我们建议,解决肿瘤的可塑性和肿瘤状态reprograming实现的潜在逃生路线将是对评估治疗策略的癌症患者慢性管理极为相关。