新技术和科学的进步已经提出的是,在未来,癌症诊断和治疗将基于个别患者肿瘤基因组鲜明的特点提供高度个性化的方式进行的诱人可能性。这个“精医”的模式已成为可行的因癌症标志的越来越详细的描述,如错误的DNA修复和immunoevasion,失调的细胞凋亡,代谢和增殖。癌基因成瘾,合成致死和免疫检查点封锁都成为当前精度癌症药范例的支柱,并已成功地利用来开发用于与高度渗透剂,克隆的改变,如慢性髓细胞性白血病(CML)某些癌症非常有效的治疗。同样,免疫治疗提供了希望患者以前无法治愈的癌症,如黑色素瘤和肺腺癌。

然而不幸的是,研究人员已经确定有效,持久的靶向治疗对大多数癌症类型所面临的障碍。一个原因是非凡的异质性肿瘤中,并且甚至在其中相同的肿瘤,其给出用于自适应选择和耐药细胞的膨胀癌症强大的机制的细胞。而现有的疗法通常目标高度渗透剂癌基因,它们通常是由较不常见的细胞群也能够驱动侵袭性疾病的回避。在这个意义上,异质性最终成为负责复发,预后差。

Breast cancer profile

在顶图中,在7800个TCGA肿瘤的无监督基因表达谱聚类示出管腔和基底肿瘤的共分离。底部图像示出了三阴性乳腺癌的突变景观。与PIK3CA和TP53外,有没有复发可操作的突变。大多数肿瘤(〜75%,未显示)有没有经常性的事件。

如三阴性乳腺癌和去势抵抗性前列腺癌 - - 当前一些药理可操作的突变大多是不敏感的免疫检查点封锁这个问题的事实,许多无法治愈的癌症加剧。此外,肿瘤细胞可以通过几个不同的机制,包括亚克隆选择或重编程自适应向耐药性的状态,独立肿瘤遗传学变得抗药性。 

其结果是,尽管早期的热情有针对性的治疗,进行基于可操作的基因改变治疗大多数患者复发与耐药性疾病或者达到只有很短的无病生存利益,往往没有在总生存期的增加。同样,尽管一些积极的肿瘤免疫检查点抑制剂如易普利姆玛和pembrolizumab回应,大部分仍无法治愈的使用最近的免疫治疗波。这些因素表明新的,互补的方法的需要。

癌症系统生物学和肿瘤的体内平衡

癌症治疗系统太阳城平台中心的设立是为了解决目前所面临的精度药,通过开发能够占癌症看到的极端异质性的新概念框架的挑战。而不是聚焦于把一个细胞癌变的起始事件,我们的方法集中在负责我们所说的监管机制 肿瘤动态平衡 肿瘤渠 。正如监管网络已经被证明使细胞分化,并保持稳定的表型,我们提出了同样的监管原则和机制,可以用来了解癌细胞如何生存和内源性和外源性扰动面对传播。

使用国家最先进的系统生物学方法,并在其调查的实验室开发在过去10年中的观点(见 出版物 ),浇铸正在研究,通过使用调节网络作为一个综合,分析框架使肿瘤体内平衡的因素。几个在铸造中心的研究者已经先前合作以表明癌细胞状态由蛋白质和其他基因产物(主调节器)内紧密地自动调节模块(肿瘤检查点),以保持在癌症音乐会工作一小撮控制在稳态状态相关的表型。类似于交通检查站,有助于实现和维护肿瘤细胞状态必须收敛于这些模块,在那里它们被第一集成电路和翻译成产生肿瘤签名下游转录程序的异常信号。

Master regulators

所谓主监管调控基因整合上游基因组和表观事件来实现负责癌稳态状态维持肿瘤节目。

在多个研究中,我们已经表明个别的或协同的主调节蛋白的这些模块内的遗传或药理学抑制诱导肿瘤的检查点崩溃,消除肿瘤细胞生存力或导致终末分化。有趣的是,我们还表明,肿瘤检查点活动是由反馈环,稳态控制的标志几乎始终保持。总之,这些发现强烈支持肿瘤相关表型的假设 - 如肿瘤起始,进展,药物敏感性,和抗药性 - 产生和由异常稳态控制被保持。

令人惊奇地,包含肿瘤的检查点蛋白质先生很少发生突变,并且几乎不会在顶部500最差别表达的基因。这表明它们可以在维持,而不是启动,肿瘤细胞状态中起关键作用,并且可以通过从在其上游途径的遗传改变异常信号来调节。考虑到大景观可能癌起始突变,我们认为,专注于主监管机构和引发癌症的肿瘤标志检查站可以大大简化控制癌症的问题。此外,肿瘤的检查点是高度跨许多肿瘤保守的,提高的是,能够禁用这些检查站的识别疗法可能具有在精密医学的上下文中广泛应用的可能性。

投项目目标

这种经常性的监管架构的存在表明,针对其机制和相关性可能会提供新的,概括性的见解,能改善癌症治疗。铸造的首要任务是调查该主持肿瘤稳态和渠化失调的,依赖于时间的机制,考虑到分子间和肿瘤内的异质性,内源性(即,基因组为基础的)扰动,和外源性(即,微环境和的影响小分子型)的信号。

投的首要任务是调查该主持肿瘤稳态和渠化失调的,随时间变化的机制。

在我们的第一个项目,我们正试图超越现有的移动方式为阐明肿瘤的检查站和主调节器,这在很大程度上是静态的,而不是用来预测随着时间的推移肿瘤药物和基因组扰动的响应方式。因此,我们正在开发新的方法来机械地揭开监管机制维持癌细胞状态和支配细胞状态过渡。我们也正在努力确定监管网络的作用,实施不同的肿瘤表型,从转移进程,以immunoevasion,耐药性。这种努力将利用和从基因表达和计算推断蛋白活性谱,由小分子和RNAi / CRISPR扰动产生的整合时间过程的数据。    了解更多太阳城平台项目1

在我们的第二个项目,我们正在调查细胞状态的可塑性和肿瘤/微环境的异质性,这代表了人类恶性肿瘤的治疗成功的巨大障碍。这种兴趣是由越来越认识到肿瘤可以怀有不同龛包括遗传上不同的亚克隆(其具有相同的或不同的肿瘤检查点),以及同基因龛(其呈现与正交检查点)来驱动。我们的目标是编写这样的异类龛中的肿瘤的依赖性,可以有针对性的药理学,我们正在通过开发新的方法在单细胞水平,以确定不同的肿瘤车厢和异质性研究这些机制的全面清查。   了解更多太阳城平台项目2

最后,我们正在开发和验证为MR-靶向药物和药物组合的优先要么执行或阻止肿瘤特异性的状态转换的计算方法。这包括诱导细胞死亡的不可逆的承诺,预防发展成恶性肿瘤分期,和抢救药物敏感性。此外,试图解决广泛的与肿瘤反应,包括机制,使肿瘤细胞,以补偿MR-靶向治疗的异质性的问题。我们建议,解决肿瘤的可塑性和肿瘤状态reprograming实现潜在的逃生路线将是对癌症患者的慢性管理极为相关。  了解更多太阳城平台项目3